Pathomechanismen und klinische Aspekte der frontotemporalen Lobärdegeneration

Zusammenfassung

Hintergrund

Die frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD) umfasst ein Spektrum klinisch und neuropathologisch heterogener Erkrankungen. Im engeren Sinne gehören dazu klinisch die Verhaltensvariante der frontotemporalen Demenz (bvFTD) und die primär progressiven Aphasien (PPA), die beide zusammen mit amyotropher Lateralsklerose auftreten können (FTD-ALS). Im weiteren Sinne werden die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und das kortikobasale Syndrom (CBS) zum FTLD-Spektrum gezählt. Die hohe genetische Komponente der FTLD wird zunehmend deutlicher.

Ziel der Arbeit

Zusammenhänge zwischen Klinik, Neuropathologie, Genetik und Pathomechanismen des FTLD-Spektrums sollen beleuchtet werden.

Ergebnisse

Diagnosekriterien und Instrumente zur klinischen Differenzialdiagnose der FTLD werden vorgestellt. Neuropathologisch zeigen die Patienten entweder Tau-, TDP-43- oder FUS-Aggregate. Die Tau-Pathologie ist oft mit extrapyramidalen Symptomen und die TDP-43-Pathologie häufig mit begleitender ALS assoziiert. Pathogene Mutationen steigern direkt die Aggregationsneigung der Proteine oder stören ihren Abbau durch Autophagie oder das Proteasom. Zytoplasmatische Fehlsortierung und Aggregation des RNA-bindenden Proteins TDP-43 ist die gemeinsame Endstrecke der meisten FTLD-auslösenden Mutationen und führt zu nukleärem Funktionsverlust von TDP-43. Die Aktivierung von Mikroglia bei der FTLD und Mutationen in GRN und TREM2 untermauern die neuroinflammatorische Komponente.

Diskussion

Derzeit gibt es keine kausale Therapie für FTLD. Präklinische Arbeiten zu den häufigsten familiären Mutationen in C9orf72, GRN und Tau könnten in den nächsten Jahren in klinische Studien münden, sodass die Etablierung eines gut charakterisierten und betreuten Patientenkollektives hohe Priorität hat.

http://ift.tt/2h7HKVb